ラストオブアス2は謎の感染爆発によって変わり果てたアメリカを横断した危険な旅路から５年、エリーとジョエルはワイオミング州ジャクソンで暮らしていた。生き残った者たち（生存者たち）によるコミュニティーは順調に発展し、二人は安らぎと落ち着きを取り戻したかのように見えた。
もちろん、さまざまな危険は存在する。感染者とそれ以外惨めな境遇にいる他の生存者たちだ。そして、あるすさまじい出来事が平和を崩壊させたとき、エリーの無慈悲な旅が再び始まる。
復讐を求めるエリーの無慈悲な旅は、さまざまな正義や道徳との対立を生み出し、激化させてゆく。もたらされた暴力の連鎖は、あなたが持っていたはずの考えを激しく揺さぶり、飲みこむだろう。何が正しく、何が間違っているのか。どちらが正義で、どちらが悪なのか。誰が主人公で、誰が悪役なのか。
進化した新しいゲームプレイシステムが、敵だらけの世界でエリーが経験する命がけの旅をあなたに体験させる。濃密な近接戦闘や流れるような動きの連鎖、ダイナミックステルスなどの新たなシステムが、生きるためのエリーの苦闘を感じさせてくれるだろう。さらに、多様な武器や工作、スキル、アップグレードで自分のスタイルに合わせてエリーの装備を作り上げることもできる。
エリーの旅の舞台となるのは、ジャクソンの安らぎに満ちた山岳や森林から大シアトル圏の緑に覆われた廃墟まで。新たな生存者のグループや、慣れない土地の危険な環境、変異が進んだ感染者たちが待ち受けている。開発会社ノーティードッグ製の最新エンジンで命を吹き込まれ、「敵」と彼らが生きる世界は、かつてないほどリアルさを増し、危ういほどの細やかさで作り込まれている。